Описание
Молнупиравир — противовирусный препарат нового поколения
Молнупиравир — средство, которое одобрено ассоциацией здравоохранения Великобритании к использованию в лечении больных коронавирусной инфекцией. Применяется именно для лечения подтвержденного Коронавируса различных штаммов. Характеризуется широким спектром действия на разнообразные вирусы, включая сезонные и некоторые виды гриппа, Эболу, венесуэльский и восточный лошадиный энцефалиты, т. п. В Украине Molnupiravir уже также начали активно использовать в лечении больных тяжелой и средней степени тяжести от Коронавируса.
Фармакологическое действие
Молнупиравир (MK-4482, EIDD-2801) — противовирусный препарат широкого спектра действия, ингибитор вирусной РНК-полимеразы, является пролекарством нуклеозидного производного N4-гидроксицитидина (NHC), который распределяется по клеткам, где фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозидтрифосфата (NHC-TP). Оказывает противовирусное действие за счёт ошибок копирования во время репликации вирусной РНК. Включение NHC-TP в вирусную РНК с помощью вирусной РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в вирусном геноме, что приводит к ингибированию репликации.
Проявляет активность против коронавирусов, включая SARS , MERS и различных вариантов SARS-CoV-2 (COVID-19), включая дельта, гамма и мю. Улучшает лёгочную функцию, снижает потерю массы тела и уменьшает количество вируса в лёгких.
Помимо активности против коронавирусов, молнупиравир в лабораторных исследованиях продемонстрировал активность против сезонного и птичьего гриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса чикунгунья, вируса Эбола, вируса венесуэльского энцефалита лошадей и вируса восточного энцефалита лошадей.
Противовирусная активность
NHC обладает противовирусной активностью в анализах культур клеток против SARS-CoV-2 (COVID-19) с половинной максимальной эффективной концентрацией 50 % (EC50) в диапазоне — 0,67–2,66 мкм в клетках A-549 и 0,32–2,03 мкм в клетках Vero E6. NHC проявляет аналогичную активность против SARS-CoV-2 (COVID-19) вариантов B.1.1.7 (альфа), B.1351 (бета), P.1 (гамма) и B.1.617.2 (дельта) со значениями EC50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкм соответственно. Не наблюдалось никого влияния на противовирусную активность NHC против SARS-CoV-2 (COVID-19) in vitro, когда NHC тестировался в комбинации с абакавиром, эмтрицитабином, гидроксихлорохином, ламивудином, нелфинавиром, ремдесивиром, рибавирином, софосбувиром или тенофовиром.
Резистентность
В клинических исследованиях молнупиравира 2 фазы не было выявлено изменений SARS-CoV-2, связанных с развитием устойчивости к NHC. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к NHC не завершены.
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические данные основаны на промежуточном анализе результатов клинического исследования MOVe-OUT (NCT04575597) фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного), охватившего негоспитализированных взрослых пациентов (n = 775) с лабораторно подтверждённым диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с легко-умеренной степенью тяжести у которых был риск прогрессирования COVID-19 до тяжёлой степени и/или госпитализации.
Подходящие субъекты были в возрасте ≥18 лет и имели один или несколько заранее определённых факторов риска прогрессирования COVID-19:
- ≥60 лет,
- сахарный диабет,
- ожирение (ИМТ>30),
- хроническое заболевание почек,
- серьёзные сердечные заболевания,
- хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ),
- активное онкологическое заболевание.
В исследование были включены невакцинированные против SARS-CoV-2 субъекты с наличием симптомов и лабораторно подтверждённой инфекцией SARS-CoV-2, с проявлением симптомов заболевания не дольше 5 дней до рандомизации.
Исходно средний возраст всех рандомизированных субъектов составлял 44 года (18–88 лет); 14 % в возрасте ≥60 лет и 3 % ≥75 лет; 52 % испытуемых были мужчинами, 48 % — женщинами. 49% испытуемых получали молнупиравир или плацебо в течение 3 дней после появления симптомов COVID-19. Основными сопуствующими факторами риска были ожирение (77 %), возраст ≥60 лет (14 %), сахарный диабет (14 %).
Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, госпитализированных и/или скончавшихся от момента рандомизации до 29-го дня исследования.
Назначение молнупиравира привело к снижению риска госпитализации или смерти на 6,8 % (95 % ДИ: −11,3 — −2,4) (снижение относительного риска примерно на 50 % (p = 0,0012)). Все 8 субъектов, которые умерли до 29-го дня, входили в группу плацебо и были госпитализированы до своей смерти. Среди субъектов получавших молнупиравир смертельных случаев не зафиксировано.
Терапевтическая эффективность молнупиравира не зависела от длительности симптомов COVID-19 или конкретики фактора риска, включая возраст пациентов. Молнупиравир продемонстрировал эффективность в отношении вирусных вариантов SARS-CoV-2, включая гамма-, дельта- и мю-штаммы, на долю которых выпало почти 80 % случаев заражения SARS-CoV-2 (COVID-19).
Фармакокинетика
Молнупиравир гидролизуется до NHC, который распределяется в тканях. Попав внутрь клеток, NHC фосфорилируется до 5′-трифосфатной формы. Фармакокинетика NHC у здоровых людей и пациентов с COVID-19 аналогична.
Фармакокинетика NHC в равновесном состоянии после перорального приёма 800 мг молнупиравира каждые 12 часов представлена ниже в таблице:
| Фармакокинетика NHC после перорального приёма 800 мг 2 раза в сутки | ||
| AUC0–12 ч (нг × час/мл) | Cmax (нг/мл) | C12 ч (нг/мл) |
| 8260 (41,0) | 2970 (16,8) | 31,1 (124) |
Всасывание
Время достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) NHC после перорального приёма 800 мг молнупиравира 2 раза в сутки — 1,5 часа.
Влияние пищи
Одновременный приём высококалорийной и жирной пищи приводит к снижению Cmax (максимальная плазменная концентрация) NHC на 35 %, при этом нет существенного влияния на AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»).
Распределение
NHC не связывается с белками плазмы.
Выведение
Период полувыведения (T½) NHC составляет около 3,3 часа.
Особые группы пациентов
Пол
Значимого влияния половых различий на фармакокинетику NHC не отмечено.
Раса
Этническая принадлежность не оказывает значимого влияния на фармакокинетику NHC.
Возраст
Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику NHC.
Дети
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности и эффективности у педиатрических пациентов не проведено.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек любой степени коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печёночной недостаточностью. Доклинические данные указывают на то, что выведение из печени не является основным путём выведения NHC, предполагается, что нарушение функции печени вряд ли повлияет на экспозицию NHC. У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
Показания
4 ноября 2021 года молнупиравир одобрен в Великобритании для использования при подтверждённой инфекции SARS-COV-2 (COVID-19).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к молнупиравиру, беременность, грудное вскармливание, возраст до 18 лет (в связи с отсуствием данных о безопасности и эффективности).
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — N.
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения молнупиравира при беременности не проведено.
Исследования проведённые на животных выявили признаки репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.
Молнупиравир не рекомендуется применять в период беременности.
Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 4 дней после последней дозы препарата.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения молнупиравира в период грудного вскармливания не проведено.
Данных об экскреции молнупиравира в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.
Рекомендуется отказаться от кормления грудью на время лечения и в течение как минимум 4 дней после последней дозы препарата.
Фертильность
Исследования проведённые на животных (самки и самцы крыс) не выявили воздействия на фертильность при использовании доз приблизительно в 2 и 6 раз выше рекомендуемой дозы для человека соответственно.
Применение при нарушениях функции печени
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Применение в детском возрасте
Безопасность и эффективность молнупиравира у пациентов младше 18 лет не установлены.
Применение у пожилых пациентов
Коррекции дозы не требуется.
Способ применения и дозы
Перорально (внутрь).
800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.
Побочные действия
Определение частоты нежелательных реакций зарегистрированные во время лечения и в течение 14 дней после приёма последней дозы: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Часто — диарея (3 %), тошнота (2 %), головокружение (1 %), головная боль (1 %).
Все нежелательные реакции были лёгкой или умеренной степени выраженности.
Передозировка
Случаи передозировки не описаны. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие меры, симптоматическую терапию, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведёт к эффективному выведению NHC.
Взаимодействие
На основании ограниченных доступных данных никаких лекарственных взаимодействий выявлено не было. Вероятность взаимодействия молнупиравира или NHC с другими лекарственными препаратами считается маловероятной.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Клинических исследований по оценке влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.
